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Erlotinib

 

  1. Was ist Erlotinib?
  2. Wie wirkt Erlotinib?
  3. Welche Krankheiten behandelt Erlotinib hauptsächlich?
  4. Wie wird Erlotinib derzeit in der Klinik angewendet?
  5. Bei welchen Patienten ist Erlotinib am wirksamsten?
  6. Was ist Erlotinib-Resistenz?
  7. Welche Risiken sind mit Erlotinib verbunden?
  8. Welche Medikamente oder Nahrungsergänzungsmittel interagieren mit Erlotinib?
  9. Von der FDA zugelassene Erlotinib-Behandlung
  10. Zusammenfassung

 

Was ist Erlotinib

Erlotinib (CAS:183321-74-6) gehört zu einer Klasse von Arzneimitteln, die als Tyrosinkinaseinhibitoren bekannt sind. Es blockiert die Funktion eines Proteins, das als epidermaler Wachstumsfaktorrezeptor (EGFR) bezeichnet wird. Der EGFR befindet sich auf der Oberfläche vieler Krebszellen sowie normaler Zellen. Es dient als „Antenne“, die Signale von anderen Zellen und der Umgebung empfängt, die der Zelle sagen, dass sie wachsen und sich teilen soll. Der EGFR spielt eine wichtige Rolle für das Wachstum und die Entwicklung vor der Geburt und während der Kindheit und trägt dazu bei, den normalen Ersatz alter und beschädigter Zellen bei Erwachsenen aufrechtzuerhalten. Viele Krebszellen haben jedoch ungewöhnlich große Mengen des EGFR auf ihrer Oberfläche, oder ihr EGFR wurde durch Mutation der DNA verändert, die den genetischen Code für das Protein trägt. Das Ergebnis ist, dass die vom EGFR kommenden Signale viel zu stark sind, was zu übermäßigem Zellwachstum und übermäßiger Zellteilung führt, ein Kennzeichen von Krebs.

 

Wie funktioniert Erlotinib Arbeit? 

Der Mechanismus der klinischen Antitumorwirkung von Erlotinib ist nicht vollständig charakterisiert. Erlotinib hemmt die intrazelluläre Phosphorylierung der Tyrosinkinase, die mit dem assoziiert ist Rezeptor für epidermalen Wachstumsfaktor (EGFR). Die Spezifität der Hemmung in Bezug auf andere Tyrosinkinase-Rezeptoren wurde nicht vollständig charakterisiert. EGFR wird auf der Zelloberfläche normaler Zellen und Krebszellen exprimiert.

 

Was Krankheiten bewirken Erlotinib Hauptsächlich behandeln? 

(1) Lungenkrebs

Erlotinib bei nicht resezierbarem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs verbessert bei Zugabe zur Chemotherapie das Gesamtüberleben um 19% und das progressionsfreie Überleben (PFS) um 29% im Vergleich zur alleinigen Chemotherapie. Die US-amerikanische Zulassungsbehörde FDA (Food and Drug Administration) hat dies genehmigt Erlotinib zur Behandlung von lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs, bei dem mindestens ein vorheriges Chemotherapie-Regime versagt hat.

Bei Lungenkrebs hat sich gezeigt, dass Erlotinib bei Patienten mit oder ohne EGFR-Mutationen wirksam ist, bei Patienten mit EGFR-Mutationen jedoch wirksamer. Das Gesamtüberleben, das progressionsfreie Überleben und das einjährige Überleben ähneln der Standard-Zweitlinie Therapie (Docetaxel oder Pemetrexed). Die Gesamtansprechrate ist etwa 50% besser als bei einer Standard-Zweitlinien-Chemotherapie. Patienten, die Nichtraucher sind, und leichte ehemalige Raucher mit Adenokarzinom oder Subtypen wie BAC weisen mit größerer Wahrscheinlichkeit EGFR-Mutationen auf, aber Mutationen können bei allen Arten von Patienten auftreten . Ein Test für die EGFR-Mutation wurde von Genzyme entwickelt.

 

(2) Bauchspeicheldrüsenkrebs

Im November 2005 genehmigte die FDA Erlotinib in Kombination mit Gemcitabin zur Behandlung von lokal fortgeschrittenem, inoperablem oder metastasierendem Bauchspeicheldrüsenkrebs.

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(3) Widerstand gegen die Behandlung

Erlotinib band mit einer Auflösung von 1 A an ErbB2.6; Die Oberflächenfarbe zeigt Hydrophobizität an. Wie bei anderen ATP-kompetitiven niedermolekularen Tyrosinkinase-Inhibitoren wie Imatinib bei CML entwickeln Patienten schnell Resistenzen. Bei Erlotinib tritt dies typischerweise 8 bis 12 Monate nach Beginn der Behandlung auf. Über 50% der Resistenz werden durch eine Mutation in der ATP-Bindungstasche der EGFR-Kinasedomäne verursacht, bei der ein kleiner polarer Threoninrest durch einen großen unpolaren Methioninrest (T790M) ersetzt wird. Ungefähr 20% der Arzneimittelresistenz werden durch Amplifikation der Resistenz verursacht Hepatozyten-Wachstumsfaktor-Rezeptor, der die ERBB3-abhängige Aktivierung von PI3K steuert.

 

Erlotinib

 

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Erlotinib wurde erstmals von der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) zur Anwendung bei Patienten mit fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs zugelassen, die nach mindestens einer anderen Art der Therapie einen Rückfall erlitten hatten. Im Jahr 2005 wurde es für die Verwendung in Kombination mit einem anderen Medikament, Gemcitabin, bei fortgeschrittenem Bauchspeicheldrüsenkrebs zugelassen. Im Jahr 2010 wurde die Anwendung um die Erhaltungstherapie bei Patienten mit fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs erweitert, deren Krankheit nach vier Behandlungszyklen mit einem Medikament auf Platinbasis wie Cisplatin oder Carboplatin stabil war. Patienten, die Erlotinib einnehmen, vertragen das Medikament normalerweise recht gut. Die häufigsten Nebenwirkungen sind Hautausschlag und Durchfall.

 

In WWer Patients Is ERlotinib Most Eeffektiv?

In den letzten zehn Jahren haben Kliniker beträchtliche Erfahrungen mit Tyrosinkinase-Inhibitoren wie Erlotinib gesammelt, die den EGFR blockieren. Es ist zunehmend klarer geworden, dass diese Medikamente am besten bei Patienten wirken, deren Lungenkrebs trägt eine bestimmte Art von Mutation, die zu einem abnormalen EGFR-Protein führt. Es ist am wahrscheinlichsten, dass diese Patienten asiatischer Abstammung sind, Frauen und niemals Raucher mit einer Form von Lungenkrebs, die als bronchoalveoläres Adenokarzinom bekannt ist. So wurde Erlotinib 2013 als erste Behandlung für diese Untergruppe von Patienten zugelassen, wenn ihr Krebs nicht chirurgisch geheilt werden konnte.

 

Was Is ERlotinib RWiderstand?

Erlotinib ist in der Untergruppe der Patienten mit EGFR-Mutationen hochwirksam. Selbst diese Patienten werden jedoch nach etwa 12 Monaten Erlotinib-Therapie irgendwann ein Fortschreiten ihres Krebses zeigen. Dies ist auf die Entwicklung einer Resistenz gegen das Arzneimittel in den verbleibenden Krebszellen zurückzuführen. In vielen Fällen resultiert die Resistenz aus der Entwicklung einer zweiten Mutation im EGFR-Protein, die verhindert, dass Erlotinib an die Tyrosinkinasedomäne bindet. Zu den neuen Ansätzen zur Behandlung dieser Patienten gehört ein kürzlich entwickelter Tyrosinkinase-Inhibitor Afatinib allein oder in Kombination mit Cetuximab (Erbitux), der den EGFR durch einen anderen Mechanismus hemmt.

 

Welche Risiken sind mit Erlotinib verbunden?

In Studien waren Hautausschläge (75% der Patienten), Durchfall (54%), Appetitlosigkeit und Müdigkeit (jeweils 52%) die häufigsten Nebenwirkungen von Erlotinib als Monotherapie bei Lungenkrebs. In der Studie mit Tarceva in Kombination mit Gemcitabin bei Bauchspeicheldrüsenkrebs waren die häufigsten Nebenwirkungen Müdigkeit (73% der Patienten), Hautausschlag (69%) und Durchfall (48%). Die vollständige Liste der Nebenwirkungen und Einschränkungen von Erlotinib finden Sie in der Packungsbeilage.

 

Welcher DTeppiche oder SUpplements Iinteragieren With ERlotinib?

CYP3A4 ist ein Enzym in der Leber, das abgebaut wird und dabei hilft, Erlotinib aus dem Körper zu entfernen. Medikamente, die CYP3A4 hemmen, können zu hohen Erlotinib-Spiegeln im Körper führen, und die hohen Spiegel können zu einer Toxizität von Erlotinib führen. Solche Arzneimittel umfassen Atazanavir (Reyataz), Clarithromycin (Biaxin), Indinavir (Crixivan), Itraconazol (Sporanox), Ketoconazol (Nizoral), Nefazodon (Serzone), Nelfinavir (Viracept), Ritonavir (Norvir), Saquinavir (Invirase); Telithromycin (Ketek) und Voriconazol (VFEND). Bei Patienten, die diese Medikamente erhalten, kann eine niedrigere Erlotinib-Dosis erforderlich sein, um eine Toxizität zu verhindern.

Einige Medikamente erhöhen die Elimination von Erlotinib, indem sie die Aktivität von CYP3A4-Enzymen erhöhen. Dies reduziert den Erlotinib-Spiegel im Körper und kann dessen Wirkung verringern. Beispiele für solche Arzneimittel umfassen Rifampicin (Rifadin), Rifabutin (Mycobutin), Rifapentin (Priftin), Phenytoin (Dilantin), Carbamazepin (Tegretol), Phenobarbital und Johanniskraut. Diese Medikamente sollten bei Patienten, die Erlotinib einnehmen, nach Möglichkeit vermieden werden. Wenn alternative Medikamente nicht in Frage kommen, sind möglicherweise höhere Erlotinib-Dosen erforderlich. Zigarettenrauchen reduziert auch die Konzentration von Erlotinib im Blut. Den Patienten wird geraten, mit dem Rauchen aufzuhören.

Medikamente, die die Produktion von Säure im Magen reduzieren, reduzieren die Absorption von Erlotinib. Daher sollten Protonenpumpenhemmer (PPIs, z. B. Omeprazol [Prilosec, Zegerid]) nicht zusammen mit Erlotinib verabreicht werden, und Erlotinib sollte 10 Stunden vor H2-Rezeptorblockern (z. B. Ranitidin [Zantac]) oder zwei Stunden danach verabreicht werden Einnahme des H2-Rezeptorblockers.

Die Verabreichung von Antazida sollte mehrere Stunden von der Verabreichung von Erlotinib getrennt sein. Erlotinib wurde mit einem erhöhten Blutungsrisiko in Verbindung gebracht, insbesondere bei Patienten, die auch Warfarin (Coumadin) einnehmen. Patienten, die Warfarin einnehmen, sollten engmaschig überwacht werden.

 

FDA genehmigt Erlotinib Behandlung

Am 18. Oktober 2016 änderte die US-amerikanische Food and Drug Administration die Indikation für Erlotinib (TARCEVA, Astellas Pharm Global Development Inc.) zur Behandlung von nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) um die Verwendung auf Patienten zu beschränken, deren Tumoren spezifische Mutationen des epidermalen Wachstumsfaktorrezeptors (EGFR) aufweisen.

Die Änderung der Kennzeichnung gilt für Patienten mit NSCLC, die eine Erhaltungstherapie oder eine Behandlung der zweiten oder höheren Linie erhalten. Diese Indikationen sind auf diejenigen Patienten beschränkt, deren Tumoren EGFR-Exon-19-Deletionen oder Exon-21-L858R-Substitutionsmutationen aufweisen, wie durch einen von der FDA zugelassenen Test festgestellt wurde. Die First-Line-Indikation war zuvor auf Patienten mit EGFR-Exon-19-Deletionen oder Exon-21-Substitutionsmutationen beschränkt.

Diese Kennzeichnungsergänzung basiert auf den Ergebnissen der IUNO-Studie, einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie mit Erlotinib, die als Erhaltungstherapie bei 643 Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC verabreicht wurde, bei denen während vier Zyklen keine Krankheitsprogression oder inakzeptable Toxizität aufgetreten war First-Line-Chemotherapie auf Platinbasis. Patienten, deren Tumoren aktivierende EGFR-Mutationen enthielten (Exon 19-Deletionen oder Exon 21 L858R-Mutationen), wurden von dieser Studie ausgeschlossen. Die Patienten wurden 1: 1 randomisiert und erhielten einmal täglich Erlotinib oder Placebo oral (322 Erlotinib, 321 Placebo) bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder bis zu einer inakzeptablen Toxizität. Nach dem Fortschreiten der Ersttherapie konnten die Patienten in eine offene Phase eintreten. 77% der mit Erlotinib randomisierten Patienten traten in die offene Phase ein und erhielten eine Chemotherapie, während XNUMX% der mit Placebo randomisierten Patienten in die offene Phase eintraten und Erlotinib erhielten.

Der primäre Endpunkt der Studie war das Gesamtüberleben. Die Ergebnisse zeigten, dass das Überleben nach Behandlung mit Erlotinib bei Patienten mit metastasierten NSCLC-Tumoren, die keine EGFR-aktivierenden Mutationen aufwiesen, nicht besser war als Placebo, das als Erhaltungstherapie verabreicht wurde. Es wurde kein Unterschied im progressionsfreien Überleben zwischen dem Erlotinib-Arm und dem Placebo-Arm beobachtet.

Die FDA wird keine neuen Anforderungen nach dem Inverkehrbringen verlangen oder Verpflichtungen nach dem Inverkehrbringen auf der Grundlage der Ergebnisse der IUNO-Studie anfordern.

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Zusammenfassung

Erlotinib ist eine synthetische Droge, die zur Behandlung von Krebs verschrieben wird. Es ist zur Behandlung von nicht-kleinzelligem Lungenkrebs, fortgeschrittenem nicht resezierbarem metastasiertem Prostatakrebs und Pankreaskrebs zugelassen. Überprüfen Sie vorab Nebenwirkungen, Dosierung, Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten, Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen sowie Informationen zur Schwangerschaftssicherheit unsere Website benutzen, Erlotinib.

 

Referenz

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