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Regorafenib

 

  1. Was ist Regorafenib?
  2. Warum ist Regorafenib von der FDA zugelassen?
  3. Wie wirkt Regorafenib?
  4. Wofür wird Regorafenib Main angewendet?
  5. Welche Vorteile von Regorafenib wurden in Studien gezeigt?
  6. Welche Risiken / Nebenwirkungen kann Regorafenib mit sich bringen?
  7. Wie lagere und / oder werfe ich Regorafenib weg?
  8. Zukünftige Richtungen von Regorafenib
  9. Fazit

 

Was ist Regorafenib?

Regorafenib (CAS: 755037-03-7), das unter anderem unter dem Markennamen Stivarga verkauft wird, ist oral Multi-Kinase-Inhibitor entwickelt von Bayer, das auf angiogene, stromale und onkogene Rezeptortyrosinkinase (RTK) abzielt. Regorafenib zeigt eine anti-angiogene Aktivität aufgrund seiner doppelten gezielten Hemmung der VEGFR2-TIE2-Tyrosinkinase. Seit 2009 wurde es als mögliche Behandlungsoption bei mehreren Tumorarten untersucht. Bis 2015 hatte es zwei US-Zulassungen für fortgeschrittene Krebsarten.

 

Warum ist Regorafenib genehmigt von der FDA

The European Medicines Agency entschied, dass der Nutzen von Regorafenib größer ist als die Risiken, und empfahl, es für die Verwendung in der EU zuzulassen. Der Ausschuss stellte fest, dass bei Darmkrebs die Vorteile für die Verlängerung des Patientenüberlebens gering waren, war jedoch der Ansicht, dass sie die Risiken bei Patienten überwogen, für die es keine weiteren Behandlungsmöglichkeiten gibt. Angesichts der Nebenwirkungen hielt es der CHMP jedoch für wichtig, Wege zu finden, um Untergruppen von Patienten zu identifizieren, die eher auf Stivarga ansprechen.

In Bezug auf GIST und HCC stellte der Ausschuss fest, dass die Aussichten für Patienten, deren Krankheit sich trotz vorheriger Behandlung verschlimmert, schlecht sind. Es wurde gezeigt, dass Stivarga die Verschlechterung der Krankheit bei diesen Patienten verzögert. Bei Patienten mit HCC führte dies zu einer Verbesserung der Lebenszeit der Patienten. Die Nebenwirkungen von Stivarga sind beherrschbar.

 

Wie funktioniert Regorafenib Arbeit? 

Regorafenib ist ein niedermolekularer Inhibitor mehrerer membrangebundener und intrazellulärer Kinasen, die an normalen Zellfunktionen und an pathologischen Prozessen wie Onkogenese, Tumorangiogenese und Aufrechterhaltung der Tumormikroumgebung beteiligt sind. In biochemischen oder zellulären In-vitro-Tests hemmten Regorafenib oder seine wichtigsten aktiven Metaboliten M-2 und M-5 die Aktivität von RET, VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3, KIT, PDGFR-alpha, PDGFR-beta, FGFR1, FGFR2, TIE2, DDR2, TrkA, Eph2A, RAF-1, BRAF, BRAFV600E, SAPK2, PTK5 und Abl in Konzentrationen von Regorafenib, die klinisch erreicht wurden. In In-vivo-Modellen zeigte Regorafenib eine anti-angiogene Aktivität in einem Rattentumor-Modell und eine Hemmung des Tumorwachstums sowie eine antimetastatische Aktivität in mehreren Maus-Xenotransplantat-Modellen, darunter einige für menschliches kolorektales Karzinom.

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Was ist Regorafenib Haupt verwendet für?

Regorafenib ist ein Krebsmedikament, das den Wirkstoff enthält Regorafenib Pulver. Es wird allein zur Behandlung der folgenden Krebsarten eingesetzt:

① Darmkrebs (Darm- und Rektumkrebs), der sich auf andere Körperteile ausgebreitet hat;

② Magen-Darm-Stroma-Tumor (GIST, Magen- und Darmkrebs), der sich ausgebreitet hat oder nicht chirurgisch entfernt werden kann;

③ Hepatozelluläres Karzinom (HCC, Leberkrebs).

Regorafenib wird bei Patienten angewendet, die bereits mit anderen verfügbaren Behandlungen behandelt wurden oder denen diese nicht verabreicht werden können. Bei Darmkrebs gehören dazu eine Chemotherapie auf der Basis von Arzneimitteln, die als Fluorpyrimidine bezeichnet werden, und die Behandlung mit anderen Krebs Arzneimittel, die als Anti-VEGF- und Anti-EGFR-Therapien bekannt sind. Patienten mit GIST sollten eine Behandlung mit Imatinib und Sunitinib versucht haben, und Patienten mit HCC sollten Sorafenib versucht haben, bevor sie mit der Behandlung mit Regorafenib beginnen.

 

Regorafenib

 

Welche Vorteile von Regorafenib wurden in Studien gezeigt?

 Darmkrebs

In einer Hauptstudie mit 760 Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom, die nach einer Standardtherapie fortgeschritten waren, wurde Regorafenib mit Placebo (einer Scheinbehandlung) verglichen, und das Hauptmaß für die Wirksamkeit war das Gesamtüberleben (die Dauer des Lebens der Patienten). Alle Patienten erhielten auch eine unterstützende Behandlung, einschließlich Schmerzmitteln und Behandlung von Infektionen. Die Studie zeigte, dass Regorafenib das Überleben verbesserte, wobei die behandelten Patienten durchschnittlich 6.4 Monate lebten, verglichen mit 5 Monaten bei denen, denen Placebo verabreicht wurde.

 

(I.e. KERN(Fortgeschrittene gastrointestinale Stroma-Tumoren)

In einer anderen Hauptstudie wurde Regorafenib bei 199 Patienten mit GIST, die sich ausgebreitet hatten oder nicht operierbar waren und die auch die beste unterstützende Behandlung erhielten, mit Placebo verglichen. Die unterstützende Behandlung umfasste Behandlungen wie Schmerzlinderung, Antibiotika und Bluttransfusionen, die dem Patienten helfen, jedoch ohne die Behandlung Krebs. Die Studie zeigte, dass Regorafenib mit unterstützender Behandlung die Lebenszeit der Patienten wirksam verlängerte, ohne dass sich ihre Krankheit verschlimmerte. Patienten, die mit Regorafenib behandelt wurden, lebten im Durchschnitt 4.8 Monate, ohne dass sich ihre Krankheit verschlimmerte, verglichen mit 0.9 Monaten bei Patienten, die Placebo und unterstützende Behandlung erhielten.

 

 HCC(Fortgeschrittenes hepatozelluläres Karzinom)

In einer Hauptstudie mit 573 Patienten mit HCC, die sich nach der Behandlung mit Sorafenib verschlechtert hatten, Regorafenib wurde mit Placebo verglichen und das Hauptmaß für die Wirksamkeit war das Gesamtüberleben. Alle Patienten erhielten auch unterstützende Betreuung. Die Studie zeigte, dass Stivarga die Gesamtlebensdauer der Patienten verlängerte, wobei Patienten, die mit Regorafenib behandelt wurden, durchschnittlich 10.6 Monate lebten, verglichen mit 7.8 Monaten bei denen, denen Placebo verabreicht wurde.

 

Was Risiken / Nebenwirkungen bewirkt Regorafenib Darf bringen?

Infektion. Regorafenib kann zu einem höheren Infektionsrisiko führen, insbesondere der Harnwege, der Nase, des Rachens und der Lunge. Regorafenib kann zu einem höheren Risiko für Pilzinfektionen der Schleimhaut, der Haut oder des Körpers führen. Informieren Sie sofort Ihren Arzt, wenn Sie Fieber, starken Husten mit oder ohne Erhöhung der Schleimproduktion (Sputum), starke Halsschmerzen, Atemnot, Brennen oder Schmerzen beim Wasserlassen, ungewöhnlichen Ausfluss oder Reizung der Vagina, Rötung, Schwellung oder Schmerzen bekommen in jedem Teil des Körpers

SEvere Blutungen. Regorafenib kann Blutungen verursachen, die schwerwiegend sein und manchmal zum Tod führen können. Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie während der Einnahme von Regorafenib Anzeichen von Blutungen haben, einschließlich: Erbrechen von Blut oder wenn Ihr Erbrochenes wie Kaffeesatz, rosa oder brauner Urin, roter oder schwarzer (sieht aus wie Teer) Stuhl aussieht, Blut oder Blutgerinnsel abhusten, Menstruationsblutungen, die schwerer als normal sind, ungewöhnliche Vaginalblutungen, häufig auftretende Nasenbluten, Blutergüsse und Benommenheit.

A Riss im Magen oder in der Darmwand (Darmperforation). Regorafenib kann einen Riss im Magen oder in der Darmwand verursachen, der schwerwiegend sein und manchmal zum Tod führen kann. Wenden Sie sich sofort an Ihren Arzt, wenn Sie starke Schmerzen oder Schwellungen im Magenbereich (Bauch), Fieber, Schüttelfrost, Übelkeit, Erbrechen oder Dehydration bemerken.

A Hautproblem genannt Hand-Fuß-Hautreaktion und schwerer Hautausschlag. Hand-Fuß-Hautreaktionen sind häufig und können manchmal schwerwiegend sein. Informieren Sie sofort Ihren Arzt, wenn Sie Rötungen, Schmerzen, Blasen, Blutungen oder Schwellungen an den Handflächen und Fußsohlen oder einen schweren Hautausschlag bekommen.

Hhoher Blutdruck. Ihr Blutdruck sollte in den ersten 6 Wochen nach Beginn der Behandlung mit Regorafenib jede Woche überprüft werden. Ihr Blutdruck sollte regelmäßig überprüft werden und jeder hohe Blutdruck sollte behandelt werden, während Sie Regorafenib erhalten. Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie starke Kopfschmerzen, Benommenheit oder Sehstörungen haben.

DErhöhte Durchblutung des Herzens und Herzinfarkt. Holen Sie sich Nothilfe, wenn Sie Schmerzen in der Brust haben, kurzatmig sind, sich schwindelig fühlen oder ohnmächtig werden möchten.

A Zustand namens reversibles posteriores Leukoenzephalopathie-Syndrom (RPLS). Rufen Sie sofort Ihren Arzt an, wenn Sie starke Kopfschmerzen, Krampfanfälle, Verwirrtheit, Sehstörungen oder Denkprobleme haben

Risk von Wundheilungsproblemen. Während der Regorafenib-Behandlung heilen Wunden möglicherweise nicht richtig. Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie vor Beginn oder während der Behandlung mit Regorafenib eine Operation planen.

▪ Sie sollten die Einnahme von Regorafenib mindestens 2 Wochen vor der geplanten Operation abbrechen.

▪ Ihr Arzt sollte Ihnen mitteilen, wann Sie nach der Operation erneut mit der Einnahme von Regorafenib beginnen können.

Die häufigsten Nebenwirkungen von Regorafenib sind Schmerzen einschließlich Magenbereich (Bauch); Müdigkeit, Schwäche, Müdigkeit; Durchfall (häufiger oder loser Stuhlgang); verminderter Appetit; Infektion; Stimmveränderung oder Heiserkeit; Erhöhung bestimmter Leberfunktionstests; Fieber; Schwellung, Schmerzen und Rötung der Auskleidung in Mund, Rachen, Magen und Darm (Mukositis); und Gewichtsverlust.

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Wie lagere und / oder werfe ich Regorafenib weg?

♦ Lagern Sie die Tabletten im Originalbehälter bei Raumtemperatur. Halten Sie die Kappe fest geschlossen. Nehmen Sie den Anti-Feuchtigkeits-Würfel oder die Packung nicht heraus.

♦ Werfen Sie alle nicht verwendeten Teile 7 Wochen nach dem Öffnen der Flasche weg.

♦ An einem trockenen Ort lagern. Nicht in einem Badezimmer aufbewahren.

♦ Bewahren Sie alle Medikamente an einem sicheren Ort auf. Bewahren Sie alle Medikamente außerhalb der Reichweite von Kindern und Haustieren auf.

♦ Nicht verwendete oder abgelaufene Medikamente wegwerfen. Spülen Sie eine Toilette nicht aus und gießen Sie keinen Abfluss in den Abfluss, es sei denn, Sie werden dazu aufgefordert. Wenden Sie sich an Ihren Apotheker, wenn Sie Fragen dazu haben, wie Sie Medikamente am besten wegwerfen können. Möglicherweise gibt es in Ihrer Region Programme zur Rücknahme von Medikamenten.

 

Regorafenib

 

Zukünftige Richtungen of Regorafenib

Regorafenib bleibt fünf Jahre nach seiner Zulassung ein Medikament mit begrenzter klinischer Handhabung. Die zugelassene Anwendung bei Darmkrebs, GIST und HCC gilt nur für fortgeschrittene metastatische Erkrankungen. In Kombination mit hohen Kosten ergibt sich derzeit nur ein geringer klinischer Nutzen für die Patienten. Darüber hinaus werden verschiedene Studien durchgeführt, um es als neue Behandlungsoption zu definieren. Zukünftige Anweisungen für dieses Medikament umfassen die Behandlung von Osteosarkomen. Eine kürzlich in Frankreich durchgeführte placebokontrollierte Doppelblindstudie hat gezeigt, dass das progressionsfreie Überleben bei Patienten mit metastasiertem Osteosarkom, die jede Behandlungslinie nicht bestanden haben, um den Faktor 3 gestiegen ist. Diese neuen Daten zeigen überzeugend den Nutzen einer fortgeschrittenen metastasierenden Erkrankung als letzten Ausweg, ähnlich wie bei allen derzeit zugelassenen Anwendungen.

Jüngste Daten deuten auf einen möglichen synergistischen Effekt zwischen Regorafenib und Immun-Checkpoint-Inhibitoren hin, wie in der REGONIVO-Studie gezeigt wurde. Eine Phase-Ib-Studie, in der Regorafenib und seine Kombination mit Nivolumab bei Patienten mit fortgeschrittenem Magenkrebs oder Darmkrebs verglichen wurden, zeigte eine objektive Ansprechrate von 38% (44% bei Magenkrebs und 36% bei Darmkrebs) und ein tolerierbares Nebenwirkungsprofil in der Kombinationsgruppe. Dieser faszinierende Vorteil kann auf die Verringerung der Tumor-assoziierten Makrophagen durch Regorafenib zurückzuführen sein, wodurch die Empfindlichkeit des Tumors gegenüber Nivolumab erhöht wird. Derzeit läuft die REGONIVO-Phase-II-Studie, die diese Hypothese bald bestätigen könnte. Darüber hinaus hat eine spätere klinische Phase-II-Studie gezeigt, dass Regorafenib bei fortgeschrittenem und rezidiviertem Glioblastom Lomustin überlegen ist. Die REGOMA-Studie in Italien zeigte eine signifikante Verbesserung des Gesamtüberlebens (Hazard Ratio 0.50; 95% -Konfidenzintervall 0.33–0.75; log-rank p = 0.0009) im Vergleich zur Lomustintherapie.

Die REVERSE-Studien wurden mit Regorafenib und Cetuximab zur Behandlung von metastasiertem Darmkrebs durchgeführt. Die Ergebnisse, die in Bezug auf die Reihenfolge der Verwendung solcher Arzneimittel bei der Behandlung dieses Krebses erhalten wurden, legen nahe, dass die ideale Reihenfolge die anfängliche Verabreichung von Regorafenib gefolgt von Cetuximab wäre, die sich vom derzeit verwendeten Standardprotokoll unterscheidet. Die Ergebnisse zeigten ein verbessertes Gesamtüberleben der Patienten und der Nutzen schien hauptsächlich durch eine höhere Aktivität von Cetuximab als Regorafenib als zweite Behandlung bedingt zu sein.

Das INTEGRAT Versuch von Regorafenib Die Monotherapie bei Magenkrebs zeigte, dass dieses Medikament gut vertragen wurde und dass die Lebensqualität der Patienten im Vergleich zu denen, die Placebo erhielten, nicht beeinträchtigt war und dass es keinen übermäßig negativen Einfluss auf diese Parameter aufgrund der Toxizität zu haben schien. In Forschungsprojekten wurde hervorgehoben, dass die Grundwerte für Schmerz, Appetit, Verstopfung und körperliche Funktionsfähigkeit signifikante Prognosefaktoren für das Überleben sind. Diese Studie zeigte auch, dass Regorafenib im primären progressionsfreien Überlebensendpunkt eine beträchtliche Aktivität aufweist. Zusätzlich die Phase II Die REDOS-Studie wurde von 2015 bis 2018 durchgeführt, und die Autoren zeigten, dass eine Dosis-Eskalations-Strategie für Regorafenib eine erreichbare Alternative zur Standard-Regorafenib-Dosierungsstrategie von 160 mg / Tag darstellt, insbesondere bei Patienten mit metastasiertem Darmkrebs. Es wurde auch festgestellt, dass Patienten, die mit einer Dosissteigerung behandelt wurden, eine höhere Häufigkeit der Behandlung nach dem Fortschreiten und ein zahlenmäßig längeres Gesamtüberleben aufwiesen.

In Bezug auf die Verträglichkeit von Regorafenib bei der Behandlung von Darmkrebs liegen nur begrenzte Daten zur Verträglichkeit bei älteren Patienten vor, und die Entscheidung muss unter Berücksichtigung des minimalen Überlebensvorteils und des Toxizitätsprofils getroffen werden. In Anbetracht dieses Arzneimittels in der HCC-Behandlung betonen Forschungsprojekte, dass es ein akzeptables Toleranzprofil gibt und dass Regorafenib einen Überlebensvorteil bietet GIST-BehandlungMehrere Autoren geben an, dass Regorafenib ohne unerwartete Toxizitäten gut vertragen wird.

Weitere Untersuchungen sind erforderlich, um festzustellen, welche Patienten am meisten von diesem Medikament profitieren können. Ab 2019 wird in laufenden Studien getestet, ob Regorafenib die Ergebnisse bei Weichteilsarkomen wie osteogenem Sarkom, Liposarkom, Ewing-Sarkom und Rhabdomyosarkom verbessern kann.

 

Fazit

Trotz 5-jähriger Zulassung und vielversprechender Pharmakodynamik hat Regorafenib einen begrenzten, jedoch statistisch signifikanten Nutzen für verschiedene Arten von soliden Tumoren gezeigt. Markierte Indikationen umfassen Darmkrebs, GIST und HCC. Fortgeschrittene Phase-II-Studien haben signifikante Verbesserungen des Überlebens bei Magenkrebs, Glioblastom und Osteosarkom gezeigt, was auf eine zukünftige Aufnahme in markierte Indikationen hinweisen kann.

Die Kombinationstherapie mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren hat sich in Phase-I-Studien als vorteilhaft erwiesen, und Phase-II-Studien werden durchgeführt. Derzeit wird Regorafenib auch für andere Krebsarten untersucht. Viele einzelne Nebenwirkungen können als Marker für bessere Behandlungsergebnisse verwendet werden. Unter diesen sind Hand-Fuß-Syndrom und Hypothyreose am stärksten mit einem verbesserten Überleben verbunden. Zusammenfassend haben Studien gezeigt, dass Regorafenib das Überleben mit einer akzeptablen Toleranz bei einer Vielzahl von soliden Tumoren signifikant verbessern kann.

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