Was ist Alzheimer und Geroprotector (GNP)

Alzheimer ist die häufigste Ursache für Demenz. Dies ist eine Art von Demenz, die Probleme mit dem Gedächtnis, Denken und Verhalten verursacht. Die Symptome entwickeln sich normalerweise langsam und werden mit der Zeit immer schlimmer. Sie werden so stark, dass sie die täglichen Aufgaben stören.Alzheimer-Erkrankung macht 60 Prozent auf 80 Prozent der Demenzfälle aus. Das Alter ist der größte Risikofaktor für viele Krankheiten, einschließlich der Alzheimer-Krankheit (AD) und Krebs.

Geroprotektoren, es ist ein Senotherapeutikum, das die Ursache für das Altern und altersbedingte Erkrankungen beeinflusst und somit die Lebensdauer der Tiere verlängert. Die neue Salk-Forschung hat nun eine einzigartige Unterklasse dieser Verbindungen identifiziert, die Geroneuroprotectoren (GNPs) genannt werden, die Kandidaten für AD-Arzneimittel sind und den Alterungsprozess von Mäusen verlangsamen.

Kandidaten für Alzheimer-Arzneimittel (AD-Arzneimittel) J147 CMS121 CAD31

Ursache der Alzheimer-Krankheit

Forscher glauben, dass es keine einzige Ursache für die Alzheimer-Krankheit gibt. Wie bekommen Sie die Alzheimer-Krankheit? Die Krankheit entwickelt sich wahrscheinlich aus mehreren Faktoren wie Genetik, Lebensstil und Umwelt. Wissenschaftler haben Faktoren identifiziert, die das Alzheimer-Risiko erhöhen. Während einige Risikofaktoren - Alter, Familiengeschichte und Vererbung - nicht geändert werden können, deuten neue Erkenntnisse darauf hin, dass es andere Faktoren gibt, die wir beeinflussen können.

-Alter

Der bekannteste Risikofaktor für Alzheimer ist das zunehmende Alter, aber Alzheimer ist kein normaler Bestandteil des Alterns. Das Alter erhöht zwar das Risiko, ist jedoch keine direkte Ursache für Alzheimer.

Die meisten Personen mit der Krankheit sind 65 und älter. Nach dem 65-Alter verdoppelt sich das Alzheimer-Risiko alle fünf Jahre. Nach dem 85-Alter beträgt das Risiko fast ein Drittel.

-Familiengeschichte

Ein weiterer starker Risikofaktor ist die Familiengeschichte. Diejenigen, die ein Elternteil, einen Bruder oder eine Schwester mit Alzheimer haben, erkranken häufiger an der Krankheit. Das Risiko steigt, wenn mehr als ein Familienmitglied krank ist.

-Genetik (Vererbung)

Wissenschaftler wissen, dass Gene an Alzheimer beteiligt sind. Zwei Kategorien von Genen beeinflussen, ob eine Person eine Krankheit entwickelt: Risiko-Gene und deterministische Gene.

-Kopfverletzung

Es besteht ein Zusammenhang zwischen Kopfverletzungen und zukünftigem Demenzrisiko. Schützen Sie Ihr Gehirn, indem Sie den Sicherheitsgurt anlegen, den Helm tragen, wenn Sie Sport treiben, und stürzen Sie Ihr Zuhause ab.

-Herzkopf-Verbindung

Einige der stärksten Beweise verbinden die Gesundheit des Gehirns mit der Herzgesundheit. Diese Verbindung ist sinnvoll, da das Gehirn von einem der reichsten Blutgefäße des Körpers genährt wird und das Herz dafür verantwortlich ist, Blut durch diese Blutgefäße in das Gehirn zu pumpen.

Alzheimer-Medikamentenkandidaten (AD-Medikament): J147, CMS121, CAD31

Heute steht Alzheimer an vorderster Front in der biomedizinischen Forschung. Die Forscher arbeiten daran, möglichst viele Aspekte der Alzheimer-Krankheit und anderer Demenzen aufzudecken. Einige der bemerkenswertesten Fortschritte haben Aufschluss darüber gegeben, wie Alzheimer das Gehirn beeinflusst. Die Hoffnung ist, dass dieses bessere Verständnis zu neuen Behandlungen führt. Derzeit werden viele mögliche Ansätze weltweit untersucht.

Das Zelluläre Neurobiologielabor von Salk begann mit zwei Chemikalien, die in Pflanzen gefunden wurden, die medizinische Eigenschaften gezeigt haben: Fisetin, ein aus Obst und Gemüse gewonnenes Naturprodukt, und Curcumin aus Curry-Gewürz-Kurkuma. Daraus synthetisierte das Team drei AD Droge Kandidaten basierend auf ihrer Fähigkeit, Neuronen vor multiplen Toxizitäten im Zusammenhang mit dem alternden Gehirn zu schützen. Das Labor zeigte, dass diese drei synthetischen Kandidaten (bekannt als CMS121, CAD31 und J147) sowie Fisetin und Curcumin reduzierten die molekularen Alterungsmarker sowie die Demenz und verlängerten die mittlere Lebensdauer von Mäusen oder Fliegen.

Wichtig ist, dass die Gruppe zeigte, dass die molekularen Stoffwechselwege dieser Wirkstoffkandidaten die gleichen sind wie zwei andere gut erforschte synthetische Verbindungen, von denen bekannt ist, dass sie die Lebensdauer vieler Tiere verlängern. Aus diesem Grund und basierend auf den Ergebnissen der vorangegangenen Studien sagt das Team, dass Fisetin, Curcumin und die drei AD-Medikamentenkandidaten alle der Definition von Geroneuroprotektoren entsprechen.

Andere Studien im Labor bestimmen, ob diese Verbindungen Auswirkungen auf Organe außerhalb des Gehirns haben. "Wenn diese Medikamente Vorteile für andere Körpersysteme haben, wie die Aufrechterhaltung der Nierenfunktion und die allgemeine Muskelgesundheit, könnten sie auf zusätzliche Weise zur Behandlung oder Vorbeugung von Alterskrankheiten verwendet werden", sagt Schubert.

- Alzheimer-Medikamentenkandidaten (AD-Medikament): J147

Curcumin, der Hauptbestandteil der indischen Curry-Gewürzkurkuma, ist eine Multitarget-Verbindung, die Entzündungen, ROS-Produktion, Amyloid-Toxizität und Excitotoxizität reduziert und in Nagetiermodellen von AD sehr wirksam ist. Curcumin hat jedoch eine sehr geringe neurotrophe Aktivität, eine schlechte Bioverfügbarkeit und eine schlechte Penetranz im Gehirn. Um die neurotrophe Aktivität und die metabolische Stabilität von Curcumin zu verbessern, verwendeten wir die SAR-gesteuerte iterative Chemie, um die pharmakologischen Eigenschaften zu verbessern und gleichzeitig die Potenz und die Aspekte seiner biologischen Aktivitäten zu erhöhen. Anfänglich wurde das hochstabile Diketo-System von Curcumin zu einem Pyrazol modifiziert, um CNB-001 herzustellen, mit verbesserter Stabilität und neuroprotektiver Aktivität gegenüber Curcumin. Die systemische Untersuchung von Gruppen an drei Phenylringen von CNB-001 ergab, dass die Hydroxylgruppen für die Aktivität in den sieben Screeningtests nicht erforderlich sind. Die Addition von zwei Methylgruppen an den Pyrazol-gebundenen Phenylring führte zu CNB-023 mit verbesserter Wirksamkeit gegenüber CNB-001. CNB-023 ist jedoch stark lipophil (cLogP = 7.66), und Verbindungen mit hoher Lipophilie weisen eine Vielzahl von Verbindlichkeiten auf. Um die Lipophilie zu reduzieren und die minimalen strukturellen Anforderungen an die Aktivität zu ermitteln, wurde eine der beiden Cinnamylgruppen entfernt und die weitere Optimierung führte zu einem extrem potenten kleinen Molekül J147. J147 ist in allen Screening-Assays 5-10-mal stärker als CNB-001, während Curcumin in keinem Assay wenig oder keine Aktivität aufweist. J147 ist nicht nur hochwirksam, sondern hat auch gute physikochemische Eigenschaften (MW = 350, cLogP = 4.5, tPSA = 42). J147 (1146963-51-0) wurde ausgiebig in normalen Gealtert- und AD-Modellen untersucht, wo es eine hervorragende therapeutische Wirksamkeit aufweist.

Kandidaten für Alzheimer-Arzneimittel (AD-Arzneimittel) J147 CMS121 CAD31

Jemand, der sich um J147 kümmert, kann zu aromatischen Aminen / Hydrazinen abgebaut werden, die möglicherweise krebserregend sind. Um diese Möglichkeit zu untersuchen, wurde die metabolische Stabilität von J147 in Mikrosomen, im Plasma von Mäusen und in vivo untersucht. Es wurde das gezeigt J147 (1146963-51-0) wird nicht zu aromatischen Aminen oder Hydrazinen abgebaut, das Gerüst ist außergewöhnlich stabil und es ist zu zwei oder drei oxidativen Metaboliten in Mikrosomen von Menschen, Mäusen, Ratten, Affen und Hunden verändert. Um die Sicherheit dieser Metaboliten zu untersuchen, haben wir alle drei menschlichen mikrosomalen Lebermetaboliten synthetisiert und auf ihre biologische Aktivität in den Neuroprotektionsassays untersucht. Keiner dieser Metaboliten ist toxisch und viele der Metaboliten haben ähnliche biologische Aktivitäten wie J147.

- Alzheimer-Medikamentenkandidaten (AD-Medikament): CMS121

CMS121 ist die Ableitung von Fisetin. In den letzten Jahren haben wir gezeigt, dass das Flavonoid Fisetin in mehreren Tiermodellen von ZNS-Störungen ein oral wirksames, neuroprotektives und kognitionsförderndes Molekül ist. Fisetin hat eine direkte antioxidative Wirkung und kann die intrazellulären GSH-Spiegel unter Stress halten. Darüber hinaus hat Fisetin sowohl neurotrophe als auch entzündungshemmende Wirkung. Dieses breite Spektrum von Maßnahmen legt nahe, dass Fisetin die Fähigkeit hat, den Verlust der neurologischen Funktion, die mit mehreren Störungen verbunden ist, zu reduzieren. Die relativ hohen EC50-Werte in zellbasierten Assays (2-5 μM), die geringe Lipophilie (cLogP 1.24), die hohen tPSA-Werte (107) und die geringe Bioverfügbarkeit haben Fisetin jedoch nur bedingt zur weiteren Entwicklung als Wirkstoffkandidat.

Kandidaten für Alzheimer-Arzneimittel (AD-Arzneimittel) J147 CMS121 CAD31

Die Herausforderung bestand darin, die Wirksamkeit von Fisetin in mehreren neuroprotektiven Bahnen zu verbessern und gleichzeitig seine physikochemischen Eigenschaften so zu verändern, dass sie besser mit denen erfolgreicher ZNS-Medikamente übereinstimmen (Molekulargewicht ≤ 400, cLogP ≤ 5, tPSA ≤ 90, HBD ≤ 3). HBA ≤ 7). Zur Verbesserung von Fisetin wurden zwei verschiedene Ansätze verwendet. In der ersten Phase wurden die verschiedenen Hydroxylgruppen systematisch modifiziert, um mögliche Sulfat / Glucuronidat-Metaboliten zu eliminieren. Im zweiten Ansatz wurde das Flavon-Gerüst in ein Chinolin umgewandelt, wobei gleichzeitig die wichtigsten Strukturelemente von Fisetin beibehalten wurden. Mit unserem Ansatz für die Entdeckung von Medikamenten mit mehreren Zielgruppen haben wir eine Reihe von Derivaten mit stark erhöhten Aktivitäten in der neuroprotektiven Oxytose und im Blut erzeugt In-vitro-Ischämietests. Drei weitere Aktivitäten von Fisetin wurden in den Derivaten beibehalten, einschließlich der Aufrechterhaltung von GSH, der Hemmung der Mikroglia-Aktivierung durch bakterielles Lipopolysaccharid (LPS) und der Differenzierung von PC12-Zellen, einem Maß für die neurotrophe Aktivität. Das Flavon-Derivat CMS-140 und das Chinolon-Derivat CMS-121 sind 600- bzw. 400-mal wirksamer als Fisetin im Ischämietest (Abbildung). So ist es möglich, die Multitarget-Eigenschaften eines Polyphenols beizubehalten und gleichzeitig die physiochemischen Eigenschaften zu verbessern pharmakologische Eigenschaften der Verbindung.

- Alzheimer-Medikamentenkandidaten (AD-Medikament): CAD31

Alle mehrfachen physiologischen Wirkungen von CAD31 waren im Zusammenhang mit der Verhinderung einiger toxischer Ereignisse bei altersassoziierten neurodegenerativen Erkrankungen günstig.

CAD31 ist ein Wirkstoffkandidat der Alzheimer-Krankheit (AD), der aufgrund seiner Fähigkeit ausgewählt wurde, die Replikation von aus humanen embryonalen Stammzellen stammenden neuralen Vorläuferzellen sowie in APPswe / PS1ΔE9 AD-Mäusen zu stimulieren. Um CAD-31 in Richtung Klinik zu bringen, wurden Experimente durchgeführt, um seine neuroprotektiven und pharmakologischen Eigenschaften zu bestimmen und die therapeutische Wirksamkeit in einem strengen Mausmodell von AD zu testen.

CAD31 besitzt starke neuroprotektive Eigenschaften in sechs verschiedenen Nervenzellassays, die Toxizitäten imitieren, die im alten Gehirn beobachtet wurden. Pharmakologische und vorläufige toxikologische Studien zeigen, dass CAD31 gehirndurchdringend und wahrscheinlich sicher ist. Bei der Verfütterung an alte symptomatische APPswe / PS1ΔE9 AD-Mäuse, die im Alter von 10 für 3 weitere Monate in einem therapeutischen Modell der Erkrankung begannen, verringerten sich das Gedächtnisdefizit und die Gehirnentzündung sowie die Expression von synaptische Proteine. Die niedermolekularen Stoffwechseldaten aus Gehirn und Plasma zeigten, dass der Haupteffekt von CAD-31 auf den Fettsäuremetabolismus und die Entzündung abzielt. Die Analyse der Genexpressionsdaten zeigte, dass CAD-31 erhebliche Auswirkungen auf die Synapsenbildung und die Stoffwechselwege der AD-Energie hatte.

Fazit

Die Forschungsgruppe konzentriert sich nun darauf, zwei BSP in klinische Studien am Menschen einzubringen. Das Fisetin-Derivat CMS121 befindet sich derzeit in Tierversuchen, die für die Zulassung der FDA erforderlich sind, um mit klinischen Studien zu beginnen. Das Curcumin-Derivat J147, wird im kommenden Jahr von der FDA geprüft, um die Zulassung klinischer Studien für AD zu ermöglichen. Die Gruppe plant, biochemische Marker für das Altern in die klinischen Studien aufzunehmen, um mögliche geroprotektive Wirkungen zu untersuchen. Die Forscher sagen, dass die Entdeckung dieser AD-Wirkstoffkandidaten das von ihnen entwickelte Medikamentenentdeckungsmodell als plausible Methode zur Identifizierung zusätzlicher Wirkstoffe validiert GNP-Verbindungen das hilft, gesundes altern zu fördern. Dies könnte die Pipeline für Arzneimittel zur Behandlung von Alterskrankheiten, für die es derzeit keine Heilmittel gibt, erheblich beschleunigen.

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