Krebsmedikamente Acalabrutinib: Behandlung von CLL / SLL / MCL - AASraw
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Krebsmedikamente Acalabrutinib

 

  1. Acalabrutinib-Hintergrund
  2. Acalabrutinib Bewertungen
  3. Acalabrutinib-Behandlung (verwendet für)
  4. Acalabrutinib Wirkmechanismus
  5. Was sind die möglichen Nebenwirkungen von Acalabrutinib?
  6. Acalabrutinib VS Ibrutinib
  7. Forschung: Acalabrutinib zur Behandlung der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL)

 

Acalabrutinib-Hintergrund

Bisher wurde Acalabrutinib unter anderem in Studien zur Behandlung von B-All, Myelofibrose, Eierstockkrebs, multiplem Myelom und Hodgkin-Lymphom eingesetzt.

Zum 31. Oktober 2017 genehmigte die FDA die oral verabreichte Calquence (Acalabrutinib) von Astra Zeneca. Dieser Bruton Tyrosine Kinase (BTK) -Hemmer ist zur Behandlung von chronischer lymphatischer Leukämie, kleinem lymphatischem Lymphom und bei erwachsenen Patienten mit Mantelzell-Lymphom (MCL) indiziert, die bereits mindestens eine vorherige Therapie erhalten haben.

Auch bekannt als ACP-196Acalabrutinib wird auch als BTK-Inhibitor der zweiten Generation angesehen, da es rational so konzipiert wurde, dass es wirksamer und selektiver als Ibrutinib ist. Theoretisch wird erwartet, dass es aufgrund der minimierten Nebenwirkung auf andere Ziele als BTK weniger nachteilige Auswirkungen zeigt.

Dennoch wurde Acalabrutinib im Rahmen des beschleunigten Zulassungsweges der FDA zugelassen, der auf der Gesamtansprechrate basiert und die frühere Zulassung von Arzneimitteln erleichtert, die schwerwiegende Erkrankungen behandeln oder / und einen ungedeckten medizinischen Bedarf auf der Grundlage eines Ersatzendpunkts decken. Die fortgesetzte Zulassung der derzeit akzeptierten Indikation von Acalabrutinib kann anschließend von der laufenden Überprüfung und Beschreibung des klinischen Nutzens in konfimatorischen Studien abhängen.

Darüber hinaus erteilte die FDA diesem Medikament die Bezeichnungen Priority Review und Breakthrough Therapy. Es erhielt auch die Orphan Drug Designation, die Anreize bietet, die Entwicklung von Medikamenten für seltene Krankheiten zu unterstützen und zu fördern. Derzeit laufen mehr als 35 klinische Studien in 40 Ländern mit mehr als 2500 Patienten oder wurden abgeschlossen, um die therapeutischen Anwendungen von Acalabrutinib 5 besser zu verstehen und zu erweitern.

 

Acalabrutinib Bewertungen

Acalabrutinib (CAS:1420477-60-6), das in den USA und Kanada unter dem Handelsnamen Calquence® vertrieben wird, ist ein niedermolekularer Inhibitor der Bruton-Tyrosinkinase (BTK) der zweiten Generation. Bei oraler Verabreichung bindet Acalabrutinib an die Aktivität von BTK und hemmt diese irreversibel, wodurch sowohl die B-Zell-Aktivierung als auch die B-Zell-vermittelte Signalübertragung verhindert werden. Diese Wirkung führt zu einer Hemmung des Wachstums von malignen B-Zellen, die BTK überexprimieren. BTK wird für die B-Zell-Signalübertragung benötigt, spielt eine Schlüsselrolle bei der B-Zell-Reifung und wird bei einer Reihe von B-Zell-Malignitäten, einschließlich CLL / SLL, überexprimiert. Die Expression von BTK in Tumorzellen ist mit einer erhöhten Proliferation und Überlebensrate verbunden. Als BTK-Inhibitor der zweiten Generation wurde Acalabrutinib entwickelt, um die Wirkung auf BTK zu maximieren und die Aktivität außerhalb des Ziels auf TEC (Tec-Protein-Tyrosinkinase), EGFR (epidermaler Wachstumsfaktorrezeptor) und ITK (Interleukin-2-induzierbares T-) zu minimieren Zellkinase). Dem BTK-Inhibitor der ersten Generation, Ibrutinib (Imbruvica), fehlt diese Spezifität, was zu einer höheren Inzidenz von Nebenwirkungen führt. Zusätzlich zu CLL / SLL ist Acalabrutinib für das Mantelzell-Lymphom (MCL) zugelassen. In den Richtlinien des National Cancer Center Network (NCCN) ist Acalabrutinib mit oder ohne Obinituzumab als Erstlinientherapie für CLL / SLL sowie zur Anwendung bei rezidivierter oder refraktärer (R / R) CLL aufgeführt.

 

Acalabrutinib Behandlung (verwendet für)

Acalabrutinib wird zur Behandlung von Menschen mit Mantelzell-Lymphom (MCL; ein schnell wachsender Krebs, der in den Zellen des Immunsystems beginnt) angewendet, die bereits mit mindestens einem anderen Chemotherapeutikum behandelt wurden.

Acalabrutinib wird allein oder zusammen mit Obinutuzumab (Gazyva) zur Behandlung angewendet chronischer lymphatischer Leukämie (CLL; eine Krebsart, die in den weißen Blutkörperchen beginnt) und kleines lymphatisches Lymphom (SLL: eine Art von Krebs das beginnt in den weißen Blutkörperchen).

Acalabrutinib gehört zu einer Klasse von Medikamenten, die als Kinasehemmer bezeichnet werden. Es blockiert die Wirkung des abnormalen Proteins, das die Vermehrung von Krebszellen signalisiert. Dies hilft, die Ausbreitung von Krebszellen zu stoppen.

 

Acalabrutinib Mechanismus Of Action

Das Mantelzell-Lymphom (MCL) ist eine seltene, aber aggressive Art des B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphoms (NHL) mit schlechter Prognose. Anschließend ist ein Rückfall bei MCL-Patienten häufig und stellt letztendlich das Fortschreiten der Krankheit dar.

Lymphom tritt auf, wenn Lymphozyten des Immunsystems wachsen und sich unkontrolliert vermehren. Solche krebsartigen Lymphozyten können in viele Körperteile wandern, einschließlich Lymphknoten, Milz, Knochenmark, Blut und andere Organe, wo sie sich vermehren und eine Masse (n) bilden können, die als Tumor bezeichnet wird. Eine der Hauptarten von Lymphozyten, die sich zu krebsartigen Lymphomen entwickeln können, sind körpereigene B-Lymphozyten (B-Zellen).

Bruton Tyrosine Kinase (BTK) ist ein Signalmolekül der B-Zell-Antigenrezeptor- und Cytokinrezeptorwege. Eine solche BTK-Signalübertragung bewirkt die Aktivierung von Pfaden, die für die Proliferation, den Handel, die Chemotaxis und die Adhäsion von B-Zellen erforderlich sind.

Acalabrutinib ist ein niedermolekularer Inhibitor von BTK. Sowohl Acalabrutinib als auch sein aktiver Metabolit ACP-5862 bilden eine kovalente Bindung mit einem Cysteinrest (Cys481) im aktiven Zentrum von BTK, was zur Hemmung der enzymatischen Aktivität von BTK führt. Infolgedessen hemmt Acalabrutinib die BTK-vermittelte Aktivierung von Downstream Signalproteine ​​CD86 und CD69, die letztendlich die Proliferation und das Überleben von malignen B-Zellen hemmen.

Während Ibrutinib typischerweise als der erstklassige BTK-Inhibitor anerkannt ist, wird Acalabrutinib als BTK-Inhibitor der zweiten Generation angesehen, vor allem, weil es eine höhere Selektivität und Hemmung der Zielaktivität von BTK zeigt, während es einen viel größeren IC50-Wert aufweist oder auf andere Weise praktisch keine Hemmung des BTK-Inhibitors aufweist Kinaseaktivitäten von ITK, EGFR, ERBB2, ERBB4, JAK3, BLK, FGR, FYN, HCK, LCK, LYN, SRC und YES1.

Tatsächlich wurde Acalabrutinib rational so konzipiert, dass es wirksamer und selektiver als Ibrutinib ist, während es theoretisch weniger nachteilige Wirkungen zeigt, da das Medikament die Zieleffekte minimiert.

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Was sind die möglichen Nebenwirkungen von Acalabrutinib?

Acalabrutinib kann schwerwiegende Nebenwirkungen verursachen, darunter:

Während der Behandlung mit Acalabrutinib können schwerwiegende Infektionen auftreten, die zum Tod führen können. Ihr Arzt kann Ihnen bestimmte Medikamente verschreiben, wenn Sie ein erhöhtes Infektionsrisiko haben. Informieren Sie sofort Ihren Arzt, wenn Sie Anzeichen oder Symptome einer Infektion haben, einschließlich Fieber, Schüttelfrost oder grippeähnliche Symptome.

Blutungsprobleme (Blutungen) können während der Behandlung mit Acalabrutinib auftreten und können schwerwiegend sein und zum Tod führen. Ihr Blutungsrisiko kann sich erhöhen, wenn Sie auch ein blutverdünnendes Arzneimittel einnehmen. Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie Anzeichen oder Symptome von Blutungen haben, einschließlich Blut in Ihrem Stuhl oder schwarzen Stühlen (sieht aus wie Teer), rosa oder braunem Urin, unerwarteten Blutungen oder Blutungen, die schwerwiegend sind oder die Sie nicht kontrollieren, erbrechen oder erbrechen können Sieht aus wie Kaffeesatz, Husten von Blut oder Blutgerinnseln, Schwindel, Schwäche, Verwirrung, Sprachveränderungen, lang anhaltende Kopfschmerzen oder Blutergüsse oder rote oder violette Hautflecken

Abnahme der Blutzellenzahlen. Verminderte Blutwerte (weiße Blutkörperchen, Blutplättchen und rote Blutkörperchen) sind bei Acalabrutinib häufig, können aber auch schwerwiegend sein. Ihr Arzt sollte während der Behandlung mit Acalabrutinib regelmäßig Blutuntersuchungen durchführen, um Ihr Blutbild zu überprüfen.

Zweiter primärer Krebs. Während der Behandlung mit Acalabrutinib sind bei Menschen neue Krebsarten aufgetreten, einschließlich Krebserkrankungen der Haut oder anderer Organe. Ihr Arzt wird Sie während der Behandlung mit Acalabrutinib auf Hautkrebs untersuchen. Verwenden Sie Sonnenschutz, wenn Sie draußen im Sonnenlicht sind.

Herzrhythmusstörungen (Vorhofflimmern und Vorhofflattern) sind bei mit Acalabrutinib behandelten Personen aufgetreten. Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie eines der folgenden Anzeichen oder Symptome haben: schneller oder unregelmäßiger Herzschlag, Schwindel, Ohnmacht, Beschwerden in der Brust oder Atemnot

Die häufigsten Nebenwirkungen von Acalabrutinib sind Kopfschmerzen, Durchfall, Muskel- und Gelenkschmerzen, Infektionen der oberen Atemwege und Blutergüsse.

Dies sind nicht alle möglichen Nebenwirkungen von Acalabrutinib. Rufen Sie Ihren Arzt für medizinische Beratung über Nebenwirkungen. Sie können der FDA unter 1-800-FDA-1088 Nebenwirkungen melden.

 

Acalabrutinib

 

 

Acalabrutinib V.S Ibrutinib

BTK spielt eine Schlüsselrolle im Signalweg des B-Zell-Rezeptors. Acalabrutinib bindet irreversibel an BTK und hemmt dessen Aktivität. Das Medikament wurde als potenziell selektiverer BTK-Inhibitor entwickelt, um einige der häufig auftretenden behandlungslimitierenden Toxizitäten zu mildern Ibrutinib. Laut Dr. Brown ist „Acalabrutinib der BTK-Hemmer der Wahl für Menschen mit Komorbiditäten, insbesondere Herzproblemen.“

Die Wirksamkeitsdaten zwischen Acalabrutinib und Ibrutinib sehen ähnlich aus, obwohl das Follow-up mit Ibrutinib länger ist, fuhr Dr. Brown fort. Daher liegt der Hauptunterschied zwischen den Arzneimitteln in ihren Nebenwirkungsprofilen. Ibrutinib wird bei älteren Patienten tendenziell schlechter vertragen und ist mit hohen Raten von Vorhofflimmern und Bluthochdruck verbunden. "Acalabrutinib ist viel besser verträglich [als Ibrutinib], daher verwende ich es bevorzugt, insbesondere bei meinen älteren Patienten", sagte sie.

Die im November 2019 erteilte Zulassung des Arzneimittels für CLL basierte auf Sicherheits- und Wirksamkeitsdaten aus Zwischenanalysen der ELEVATE-TN-Studie an Patienten mit zuvor unbehandelter CLL und der ASCEND-Studie an Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem CLL. In beiden Studien wurde Acalabrutinib angewendet zeigten im Vergleich zur Standardtherapie ein überlegenes progressionsfreies Überleben und ein günstiges Verträglichkeitsprofil. In der ELEVATE-TN-Studie reduzierte Acalabrutinib in Kombination mit Obinutuzumab und als Monotherapie das Risiko für ein Fortschreiten der Krankheit oder den Tod um 90% bzw. 80%.

"Die Verträglichkeit bleibt ein Problem in der aktuellen Behandlungslandschaft von CLL, für die möglicherweise eine langjährige Therapie erforderlich ist", erklärte Dr. Jeff Sharman, Forschungsdirektor im Willamette Valley Krebs Institut, Ärztlicher Direktor für Hämatologieforschung des US-amerikanischen Onkologie-Netzwerks und Hauptautor der ELEVATE-TN-Studie in einer Pressemitteilung. "In den ELEVATE-TN- und ASCEND-Studien, in denen [Acalabrutinib] mit häufig verwendeten Behandlungsschemata verglichen wurde, zeigte [Acalabrutinib] eine klinisch bedeutsame Verbesserung des progressionsfreien Überlebens bei Patienten in mehreren Situationen, während das günstige Verträglichkeits- und Sicherheitsprofil beibehalten wurde."

 

Forschung: Acalabrutinib Über die Behandlung Chronische lymphatische Leukämie (CLL)  

(1) Chronische lymphatische Leukämie (CLL)

Chronischer lymphatischer Leukämie (CLL), die häufigste Leukämie bei Erwachsenen, ist ein klonales Neoplasma, das aus monomorphen kleinen reifen B-Zellen besteht, die CD5 und CD23 coexprimieren. Die Landschaft der Behandlung von CLL hat sich in den letzten Jahren dramatisch verändert. Arzneimittel, die auf Proteine ​​im B-Zell-Antigenrezeptor (BCR) -Pfad abzielen, wie Ibrutinib, haben eine Verbesserung des progressionsfreien Überlebens und des Gesamtüberlebens gezeigt, auch bei Patienten mit Hochrisikokrankheiten. Obwohl diese Medikamente das Behandlungsparadigma bei Patienten mit CLL revolutioniert haben, können die Exposition und Intensität der Behandlung mit Ibrutinib aufgrund des Nebenwirkungsprofils und der behandlungsbedingten Toxizitäten begrenzt sein. Acalabrutinib, ein und selektiverer Brutons Tyrosinkinase (BTK) -Hemmer der zweiten Generation, wurde entwickelt, um die Wirksamkeit zu maximieren und gleichzeitig Ibrutinib-assoziierte unerwünschte Ereignisse zu minimieren, von denen angenommen wird, dass sie sekundär zu den Nebenwirkungen von Ibrutinib außerhalb des Ziels sind. Diese Übersicht fasst die Entwicklung, die präklinische Bewertung und die wichtigsten klinischen Studien zusammen, die das Wirksamkeits- und Toxizitätsprofil von Acalabrutinib bei CLL gezeigt haben.

 

(2) Präklinische Studien zu Acalabrutinib bei CLL

Mehrere präklinische Studien zeigten die Wirksamkeit von Acalabrutinib bei der BTK-Hemmung. Bei Tests an menschlichem Vollblut hatte Acalabrutinib im Vergleich zu Ibrutinib eine äquipotente BTK-Hemmung. Es wurde festgestellt, dass Ibrutinib im Vergleich zu Acalabrutinib eine erhöhte Apoptose von CLL-Zellen verursacht, was durch die Nebenwirkungen von Ibrutinib außerhalb des Ziels erklärt werden konnte. Acalabrutinib hatte wahrscheinlich aufgrund seiner Selektivität im Vergleich zu Ibrutinib eine geringere Wirkung auf gesunde T-Zellen.

Die Antitumorwirkungen von Acalabrutinib wurden in zwei Maus-CLL-Modellen bewertet: einem TCL1-Adoptivtransfermodell und einem Xenotransplantat-Human-CLL-Modell. Es wurde gezeigt, dass Acalabrutinib die BCR-Signalübertragung hemmt, und die Behandlung mit Acalabrutinib war im Vergleich zu unbehandelten Mäusen mit einer signifikanten Überlebenssteigerung verbunden (Median 81 Tage gegenüber 59 Tagen, p = 0.02). Acalabrutinib verursachte auch eine signifikante Verringerung der proliferierenden Zellen und der Gesamttumorlast in der Milz.

Die Wechselwirkung von Acalabrutinib mit monoklonalen Anti-CD20-Antikörpern wurde ebenfalls untersucht. Ibrutinib kann verschiedene Wirkmechanismen der Anti-CD20-Antikörper stören, die spezifisch die antikörperabhängige zelluläre Zytotoxizität und Phagozytose hemmen, wodurch deren Antitumorwirkung verringert werden kann. Golay et al. Untersuchten die Auswirkungen von Acalabrutinib auf die antikörperabhängige zelluläre Zytotoxizität und Phagozytose und fanden heraus, dass es diese Prozesse nicht störte, wahrscheinlich aufgrund der minimalen Nebenwirkungen von Acalabrutinib außerhalb des Ziels. Obwohl die Kombination von Acalabrutinib mit einem monoklonalen Anti-CD20-Antikörper nicht in einem In-vivo-Modell untersucht wurde, wurden mehrere Phasen 2 und Phasen durchgeführt 3 Studien laufen oder wurden abgeschlossen, die die Wirksamkeit von Acalabrutinib in Kombination mit einem monoklonalen Anti-CD20-Antikörper belegen.

Andere Acalabrutinib-Kombinationen wurden sowohl in In-vitro- als auch in-vivo-Modellen untersucht. Acalabrutinib wurde mit einem PI3Kdelta-Inhibitor (ACP-319) in einem Maus-CLL-Modell kombiniert und zeigte eine stärkere Verringerung der Tumorproliferation, der NF-KB-Signalübertragung und der Expression von BCL-xL und MCL-1 im Vergleich zur Monotherapie. Blutproben von CLL-Patienten Nicht in eine klinische Studie aufgenommene Patienten wurden mit Acalabrutinib und Venetoclax behandelt. Es wurde gezeigt, dass diese Kombination im Vergleich zu beiden Arzneimitteln allein eine erhöhte Apoptose aufweist, was auf eine synergistische Beziehung hinweist, die der bei Ibrutinib und Venetoclax beobachteten ähnelt. Ein anschließendes In-vivo-Experiment zeigte ein längeres Überleben bei Mäusen, die sowohl mit Acalabrutinib als auch mit Venetoclax behandelt wurden, im Vergleich zu beiden Arzneimitteln allein.

 

(3) Schlussfolgerungen

Zusammenfassend zeigen die beschriebenen Studien, dass Acalabrutinib eine signifikante Wirksamkeit bei der Behandlung von CLL aufweist, sowohl bei naiver als auch bei rezidivierter refraktärer Behandlung. Es ist unklar, ob die Wirksamkeit Ibrutinib entspricht oder überlegen ist, und es werden derzeit Studien durchgeführt, um diese Wirkstoffe weiter zu vergleichen. Obwohl klassische BTK-assoziierte Toxizitäten wie Blutungen oder Vorhofflimmern relativ selten auftreten, Acalabrutinib hat ein einzigartiges AE-Profil, insbesondere Kopfschmerzen, die eine sorgfältige Überwachung und Fachkenntnisse im Management erfordern. Daten aus laufenden Studien zur Bewertung von Kombinationen mit Acalabrutinib werden dazu beitragen, seine Rolle bei der Behandlung von CLL weiter zu definieren. Mit der FDA-Zulassung wird die praktische Erfahrung mit Acalabrutinib schließlich dazu beitragen, das Toxizitätsprofil weiter zu definieren.

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Referenz

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[2] Sharman JP, Banerji V., Fogliatto LM, et al. ELEVATE-TN: Phase-3-Studie mit Acalabrutinib in Kombination mit Obinutuzumab oder allein gegen Obinutuzumab plus Chlorambucil bei Patienten mit therapienaiver chronischer lymphatischer Leukämie. Blood 2019; 134 (Supplement 1): 31.

[3] AstraZeneca Pressemitteilung. In den USA zugelassene Calquence für erwachsene Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie. Verfügbar unter https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2019/calquence-approved-in-the-us-for-adult-patients-with-chronic-lymphocytic-leukaemia-21112019.html. Zugriff am 29. April 2020.

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